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Evista ADVERTENCIA: mayor riesgo de tromboembolismo venoso y muerte por accidente cerebrovascular Aumento del riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar se ha informado con Evista [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Las mujeres con historia pasada o activa de tromboembolismo venoso no deben tomar Evista [véase Contraindicaciones (4.1)]. Aumento del riesgo de muerte por accidente cerebrovascular se produjo en un ensayo en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de eventos coronarios. Considere la relación beneficio-riesgo en mujeres con riesgo de accidente cerebrovascular [véase Advertencias y precauciones (5.2) y Estudios clínicos (14.5)]. Indicaciones y uso de Evista Tratamiento y prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas Evista está indicado para el tratamiento y la prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas [ver Estudios clínicos (14.1. 14.2)]. Reducción en el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis Evista está indicado para la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis [véase Estudios clínicos (14.3)]. Reducción en el riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama invasivo Evista está indicado para la reducción del riesgo de cáncer de mama invasivo en mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama invasivo [véase Estudios clínicos (14.4)]. El efecto en la reducción de la incidencia de cáncer de mama se demostró en un estudio de mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de cáncer de mama con una duración prevista de 5 años con una mediana de seguimiento de 4,3 años [véase Estudios clínicos (14.4)]. Veintisiete por ciento de los participantes recibieron la droga durante 5 años. No se conocen los efectos a largo plazo y la duración recomendada del tratamiento. Alto riesgo de cáncer de mama se define como la biopsia al menos uno de los senos que muestra el carcinoma lobular in situ (CLIS) o hiperplasia atípica, uno o más familiares de primer grado con cáncer de mama, o una de 5 años predijo el riesgo de cáncer de mama 1,66% (basado en el modelo de Gail modificado). Entre los factores incluidos en el modelo de Gail modificados son los siguientes: edad actual, número de familiares de primer grado con cáncer de mama, el número de biopsias de mama, la edad de la menarquia, la nuliparidad o edad del primer hijo nacido vivo. Los profesionales sanitarios pueden obtener una Herramienta de Evaluación de Riesgo Gail Modelo marcando 1-800-545-5979. En la actualidad, hay una única conclusión o resultado de la prueba clínica puede cuantificar el riesgo de cáncer de mama con certeza. Después de una evaluación del riesgo de desarrollar cáncer de mama, la terapia de decisión con respecto a Evista debe basarse en una evaluación individual de los beneficios y riesgos. Evista no elimina el riesgo de cáncer de mama. Los pacientes deben someterse a exámenes de mama y mamografías antes de comenzar Evista y deberían seguir los exámenes regulares de las mamas y mamografías de acuerdo con la buena práctica médica después de comenzar el tratamiento con Evista. Limitaciones de uso importantes para la Reducción del Riesgo de Cáncer de Mama No hay datos disponibles sobre el efecto de Evista en la incidencia de cáncer de mama invasivo en mujeres con mutaciones heredadas (BRCA1, BRCA2) para ser capaz de hacer recomendaciones específicas sobre la eficacia de Evista. Evista está indicado para el tratamiento de cáncer de mama invasivo o la reducción del riesgo de recurrencia. Evista no está indicado para la reducción en el riesgo de cáncer de mama no invasivo. Evista Dosis y Administración La dosificación recomendada La dosis recomendada es de 60 mg una Evista (comprimidos de clorhidrato de raloxifeno) comprimido al día, que puede administrarse en cualquier momento del día independientemente de las comidas [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Para las indicaciones en el riesgo de cáncer de mama invasivo la duración óptima del tratamiento no se conoce [véase Estudios clínicos (14.3. 14.4)]. Recomendaciones para el calcio y la vitamina D Complementación Para cualquiera de los tratamientos o la prevención de la osteoporosis, suplementos de calcio y / o vitamina D debe ser añadido a la dieta si la ingesta diaria es inadecuada. Las mujeres posmenopáusicas requieren un promedio de 1.500 mg / día de calcio elemental. la ingesta diaria total de calcio por encima de 1500 mg no ha demostrado beneficios adicionales de hueso mientras que la ingesta diaria por encima de 2000 mg se ha asociado con un mayor riesgo de efectos adversos, incluida la hipercalcemia y los cálculos renales. La ingesta recomendada de vitamina D es de 400-800 UI al día. Los pacientes con mayor riesgo de insuficiencia de vitamina D (por ejemplo, mayores de 70 años, casa de reposo obligado, o enfermos crónicos) pueden necesitar suplementos de vitamina D. Los pacientes con síndromes de mala absorción gastrointestinal pueden requerir dosis más altas de suplementos de vitamina D y la medición de 25-hidroxivitamina D debe ser considerada. Formas farmacéuticas y concentraciones 60 mg,,, comprimidos recubiertos con película elípticas blancas (no marcado). Ellos están impresas por una cara con Lilly y el código de la tableta de 4165 en tinta azul comestible. Contraindicaciones Tromboembolismo venoso Evista está contraindicado en mujeres con historia pasada o activa de tromboembolismo venoso (TEV), que incluye la trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina [véase Advertencias y precauciones (5.1)]. Embarazo, las mujeres que puedan quedar embarazadas y las madres lactantes Evista está contraindicado en el embarazo, en mujeres que puedan quedar embarazadas y en período de lactancia [ver Uso en poblaciones específicas (8.1. 8.3)]. Evista puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras toma este medicamento, el paciente debe ser informada del daño potencial para el feto. En estudios con conejos, el aborto y una baja tasa de anomalías cardíacas fetales (defectos septales ventriculares) se produjeron en conejos a dosis sin embargo, no se observó patología ovárica o vaginal. Advertencias y precauciones Tromboembolismo venoso En los ensayos clínicos, las mujeres tratadas con Evista tenían un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). Otros eventos tromboembólicos venosos también podrían ocurrir. Un caso menos grave, tromboflebitis superficial, también se ha reportado con mayor frecuencia con Evista que con placebo. El mayor riesgo para la trombosis venosa profunda y embolia pulmonar se produce durante los primeros 4 meses de tratamiento, y la magnitud del riesgo parece ser similar al riesgo publicado con el uso de la terapia hormonal. Debido a la inmovilización aumenta el riesgo de eventos tromboembólicos venosos independientes de la terapia, Evista deberá ser interrumpida al menos 72 horas antes de y durante la inmovilización prolongada (por ejemplo, post-quirúrgica de recuperación, reposo en cama prolongado), y la terapia Evista debe reanudarse sólo después de que el paciente está totalmente ambulatoria. Además, las mujeres que tomaron Evista Se debe aconsejar a moverse periódicamente durante un viaje prolongado. El balance riesgo-beneficio debe ser considerado en mujeres con riesgo de enfermedad tromboembólica por otras razones, como la insuficiencia cardíaca congestiva, la tromboflebitis superficial, y la malignidad activa [véase Contraindicaciones (4.1) y Reacciones adversas (6.1)]. La muerte por accidente cerebrovascular En un ensayo clínico de las mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de eventos coronarios, se observó un aumento del riesgo de muerte por accidente cerebrovascular después del tratamiento con Evista. Durante una media de seguimiento de 5,6 años, 59 (1,2%) mujeres Evista tratados murieron a causa de un derrame cerebral en comparación con 39 (0,8%) mujeres tratadas con placebo (22 frente a 15 por 10.000 mujeres-año; razón de riesgo 1,49; 95 % intervalo de confianza, 1,00 a 2,24; p = 0,0499). No hubo diferencia estadísticamente significativa entre los grupos de tratamiento en la incidencia de accidente cerebrovascular (249 en Evista [4,9%] frente a 224 placebo [4,4%]). Evista no tuvo un efecto significativo sobre la mortalidad por todas las causas. El balance riesgo-beneficio debe ser considerado en mujeres con riesgo de accidente cerebrovascular, tales como ictus previo o ataque isquémico transitorio (AIT), fibrilación auricular, hipertensión o el tabaquismo [véase Estudios clínicos (14.5)]. Enfermedad cardiovascular Evista no debe ser utilizado para la prevención primaria o secundaria de la enfermedad cardiovascular. En un ensayo clínico de las mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria documentada o con alto riesgo de eventos coronarios, ningún beneficio cardiovascular se demostró después del tratamiento con raloxifeno durante 5 años [véase Estudios clínicos (14.5)]. uso premenopáusicas No hay ninguna indicación para el uso de Evista premenopáusicas. Seguridad de Evista en mujeres premenopáusicas no se ha establecido y su uso no está recomendado. Insuficiencia hepática Evista se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia hepática [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Tratamiento concomitante con estrógenos La seguridad del uso concomitante de Evista con estrógenos sistémicos no se ha establecido y su uso no está recomendado. Historia de la hipertrigliceridemia cuando son tratados con estrógenos Los datos clínicos limitados sugieren que algunas mujeres con antecedentes de hipertrigliceridemia marcada (500 mg / dl) en respuesta al tratamiento con estrógenos orales o estrógeno más progestina pueden desarrollar niveles de incremento de triglicéridos cuando se tratan con Evista. Las mujeres con este historial médico deben monitorizar los triglicéridos séricos al tomar Evista. Insuficiencia renal Evista se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. La seguridad y eficacia no han sido establecidas en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Historia de cáncer de mama Evista no se ha estudiado adecuadamente en mujeres con antecedentes de cáncer de mama. Uso en varones No hay ninguna indicación para el uso de Evista en los hombres. Evista no se ha estudiado adecuadamente en los hombres y su uso no está recomendado. El sangrado uterino inexplicable Cualquier sangrado uterino inexplicable debe ser investigado clínicamente indicada. los grupos tratados con placebo Evista tratados y tuvieron una incidencia similar de proliferación endometrial [ver Estudios clínicos (14.1. 14.2)]. anormalidades en el seno Cualquier anomalía en la mama sin explicación que ocurren durante el tratamiento con Evista debe ser investigada. Evista no elimina el riesgo de cáncer de mama [véase Estudios clínicos (14.4)]. Reacciones adversas Experiencia en ensayos clínicos Dado que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a Evista en 8429 pacientes que fueron incluidos en los ensayos controlados con placebo, incluyendo 6666 expuesta durante 1 año y 5685 durante al menos 3 años. Tratamiento de la osteoporosis de Ensayos Clínicos (MAS) La seguridad del raloxifeno en el tratamiento de la osteoporosis se evaluó en un (7705 pacientes) gran ensayo multinacional, controlado con placebo. La duración del tratamiento fue de 36 meses, y 5129 mujeres posmenopáusicas fueron expuestos a clorhidrato de raloxifeno (2557 recibieron 60 mg / día, y 2572 recibieron 120 mg / día). La incidencia de la mortalidad por todas las causas fue similar entre los grupos: 23 (0,9%) con placebo, 13 (0,5%) tratados con Evista (raloxifeno HCl 60 mg), y 28 (1,1%) raloxifeno HCl 120 mg mujeres murieron. La terapia se suspendió debido a una reacción adversa en el 10,9% de las mujeres tratadas con Evista y el 8,8% de las mujeres tratadas con placebo. Tromboembolismo venoso. La reacción adversa más grave relacionado con Evista era TEV (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y trombosis venosa de la retina). Durante un promedio de exposición al estudio de drogas de 2,6 años, TEV se produjo en aproximadamente 1 de cada 100 pacientes tratados con Evista. Veintiséis mujeres tratadas con Evista tenían un TEV en comparación con 11 mujeres tratadas con placebo, la razón de riesgo fue de 2,4 (intervalo de confianza del 95%, 1.2, 4.5), y el más alto riesgo de TEV fue durante los primeros meses de tratamiento. Las reacciones adversas comunes considerados relacionados a la terapia Evista fueron sofocos y calambres en las piernas. Los sofocos se produjo en aproximadamente uno de cada 10 pacientes en Evista y fueron notificadas con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses de tratamiento y no fueron diferentes del placebo a partir de entonces. calambres en las piernas ocurrieron en aproximadamente uno de cada 14 pacientes tratados con Evista. Prevención de la osteoporosis ensayos clínicos controlados con placebo La seguridad de raloxifeno se ha evaluado principalmente en 12 Fase 2 y Fase 3 estudios con placebo, el estrógeno, y los grupos de control de la terapia de estrógeno y progestina. La duración del tratamiento varió de 2 a 30 meses, y 2036 mujeres fueron expuestos a raloxifeno HCl (371 pacientes recibieron 10 a 50 mg / día, 828 recibieron 60 mg / día, y 837 recibieron 120 a 600 mg / día). La terapia se suspendió debido a una reacción adversa en el 11,4% de 581 mujeres tratadas con Evista y el 12,2% de 584 mujeres tratadas con placebo. Las tasas de interrupción debido a los sofocos no difirió significativamente entre los grupos Evista y placebo (1,7% y 2,2%, respectivamente). Las reacciones adversas comunes que se consideran relacionados con las drogas fueron sofocos y calambres en las piernas. Los sofocos se produjeron en aproximadamente uno de cada cuatro pacientes en Evista frente a uno de cada seis en el grupo placebo. La primera aparición de sofocos se informó con mayor frecuencia durante los primeros 6 meses de tratamiento. La tabla 1 recoge las reacciones adversas que se produzcan tanto en el tratamiento de la osteoporosis o en cinco ensayos clínicos controlados con placebo de prevención a una frecuencia de 2.0% en ninguno de los grupos, y en mayor número de mujeres tratadas con Evista que en las mujeres tratadas con placebo. Las reacciones adversas se muestran sin atribución de causalidad. La mayoría de las reacciones adversas que se produzcan durante los estudios fueron leves y generalmente no requieren la interrupción del tratamiento. Tabla 1: Reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos controlados con placebo para la osteoporosis a una frecuencia de 2.0% y en más Evista Teñidos (60 mg una vez al día) Las mujeres que las mujeres tratadas con placebo una una A: incidencia Placebo mayor que o igual a la incidencia Evista; B: Menos del 2% de incidencia y más frecuentes con Evista. b Incluye sólo los pacientes con un útero intacto: Ensayos de Prevención: Evista, n = 354, placebo, n = 364; Tratamiento de prueba: Evista, n = 1948, Placebo, n = 1999. La comparación de Evista y Terapia Hormonal 2.0% en cualquier grupo. Las reacciones adversas se muestran sin atribución de causalidad. Tabla 2: Reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos para la prevención de la osteoporosis con Evista (60 mg una vez al día) y continua combinada cíclica o estrógeno más progestina (terapia hormonal) con una incidencia del 2,0% en ningún grupo de tratamiento una Estos datos son una de las dos estudios ciegos y abiertos. b combinada continua terapia hormonal = 0,625 mg de estrógenos conjugados más 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona. c cíclica terapia hormonal = 0,625 mg de estrógenos conjugados durante 28 días con concomitante acetato de medroxiprogesterona 5 mg o 0,15 mg de norgestrel los días 1 a 14 o 17 a 28. d Incluye sólo los pacientes con un útero intacto: Evista, n = 290; Terapia Hormonal-continua combinada, n = 67; Terapia Hormonal-cíclico, n = 217. El dolor de pecho En todos los ensayos controlados con placebo, Evista fue indistinguible de placebo con respecto a la frecuencia y severidad del dolor de pecho y la ternura. Evista se asoció con menos dolor en los senos y la ternura que lo reportado por las mujeres que reciben estrógenos con o sin progestina añadido. Los cánceres ginecológicos Evista tratados y los grupos tratados con placebo tuvieron una incidencia similar de cáncer de endometrio y cáncer de ovario. Ensayo controlado con placebo de posmenopáusicas mujeres con mayor riesgo de eventos coronarios mayores (RUTH) La seguridad de Evista (60 mg una vez al día) se evaluó en un ensayo multinacional controlado por placebo de 10.101 mujeres posmenopáusicas (rango de edad 55-92) con coronaria documentada enfermedades del corazón (CHD) o múltiples factores de riesgo de enfermedades coronarias. La mediana de la exposición al fármaco de estudio fue de 5,1 años para ambos grupos de tratamiento [véase Estudios clínicos (14.3)]. La terapia se suspendió debido a una reacción adversa en el 25% de 5044 mujeres tratadas con Evista y el 24% de 5057 mujeres tratadas con placebo. La incidencia anual de la mortalidad por todas las causas fue similar entre el raloxifeno (2,07%) y el grupo placebo (2,25%). Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia en las mujeres Evista tratadas que en las mujeres tratadas con placebo incluyeron edema periférico (14,1% raloxifeno frente a 11,7% con placebo), espasmos musculares calambres / piernas (12,1% raloxifeno frente al 8,3% con placebo), los sofocos (7,8% raloxifeno frente a 4,7% con placebo), eventos tromboembólicos venosos (2,0% frente al 1,4% raloxifeno placebo), y colelitiasis (3,3% frente al 2,6% raloxifeno placebo) [véase Estudios clínicos (14.3. 14.5)]. Ensayo de mujeres posmenopáusicas con tamoxifeno controlada a mayor riesgo de cáncer de mama invasivo (STAR) La seguridad de Evista 60 mg / día en comparación con tamoxifeno 20 mg / día durante 5 años se evaluó en 19.747 mujeres posmenopáusicas (rango de edad 35-83 años) en una aleatorizado, doble ciego. Al 31 de diciembre de 2005, la mediana de seguimiento fue de 4,3 años. El perfil de seguridad de raloxifeno era similar a la de los ensayos controlados con placebo raloxifeno [ver Estudios clínicos (14.4)]. La experiencia posterior a la comercialización Debido a que estas reacciones son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco. Las reacciones adversas notificadas muy raramente puesto introducción en el mercado incluyen la oclusión de la vena retiniana, accidente cerebrovascular y muerte asociadas con tromboembolismo venoso (TEV). Interacciones con la drogas colestiramina No se recomienda la administración concomitante de colestiramina con Evista. Aunque no se ha estudiado específicamente, se prevé que otras resinas de intercambio aniónico tendrían un efecto similar. Evista no debe ser co-administrado con otras resinas de intercambio de aniones [véase Farmacología Clínica (12.3)]. La warfarina Si Evista se administra concomitantemente con warfarina u otros derivados de warfarina, el tiempo de protrombina debe ser supervisado más de cerca al iniciar o interrumpir el tratamiento con Evista [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Otras drogas altamente unidos a proteínas Evista se debe utilizar con precaución junto con ciertos fármacos alta afinidad por proteínas, como el diazepam, diazóxido, y lidocaína. Aunque no examinada, Evista podría afectar a la proteína de unión de otros fármacos. El raloxifeno es más del 95% a las proteínas plasmáticas [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Los estrógenos sistémicos La seguridad del uso concomitante de Evista con estrógenos sistémicos no se ha establecido y su uso no está recomendado. Otras medicaciones concomitantes Evista puede ser administrado concomitantemente con ampicilina, amoxicilina, antiácidos, corticosteroides, y digoxina [véase Farmacología Clínica (12.3)]. El uso concomitante de Evista y agentes hipolipemiantes no se ha estudiado. USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS El embarazo Embarazo Categoría X. Evista no debe utilizarse en mujeres que están o pueden quedar embarazadas [véase Contraindicaciones (4.2)]. Las madres lactantes Evista no debe ser utilizado por mujeres lactantes [véase Contraindicaciones (4.2)]. No se sabe si este medicamento se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra raloxifeno a una mujer lactante. uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes pediátricos. uso geriátrico Del número total de pacientes en estudios clínicos controlados con placebo de Evista, el 61% eran de 65 y más, mientras que el 15,5% eran de 75 y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica informada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y jóvenes, pero mayor sensibilidad de algunos individuos de edad avanzada no pueden descartarse. Sobre la base de los ensayos clínicos, no hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes geriátricos [véase Farmacología Clínica (12.3)]. Insuficiencia renal Evista se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave [véase Advertencias y precauciones (5.8) y Farmacología clínica (12.3)]. Insuficiencia hepática Evista se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática [ver Advertencias y Precauciones (5.5) y Farmacología clínica (12.3)]. La sobredosis En un estudio de 8 semanas a 63 mujeres posmenopáusicas, una dosis de clorhidrato de raloxifeno se toleró de forma segura (HCl) 600 mg / día. En los ensayos clínicos, no se ha reportado sobredosis de raloxifeno. Después de la comercialización informes espontáneos, sobredosis de raloxifeno se ha notificado muy raramente (HCl menos de 1 de cada 10.000 [180 mg de raloxifeno e incluyó calambres en las piernas y mareos. Dos niños de 18 meses de edad, cada uno de raloxifeno HCl ingerido 180 mg. En estos dos niños, los síntomas reportados incluyen ataxia, mareos, vómitos, erupción cutánea, diarrea, temblor y rubor, así como la elevación de la fosfatasa alcalina. No existe un antídoto específico para el raloxifeno. No mortalidad se observó después de una única dosis oral en ratas o ratones a 5000 mg / kg (810 veces la dosis humana para las ratas y 405 veces la dosis humana para los ratones en base al área de superficie, mg / m 2) o en los monos a 1000 mg / kg (80 veces el AUC en humanos). Descripción Evista Evista (clorhidrato de raloxifeno) es un agonista / antagonista de estrógenos, comúnmente conocida como un receptor de estrógeno selectivo modulador (SERM) que pertenece a la clase de compuestos de benzotiofeno. La estructura química es: La designación química es metanona, [6-hidroxi-2- (4-hidroxifenil) benzo [b] tien-3-il] - [4- [2- (1-piperidinil) etoxi] fenil] -, hidrocloruro. clorhidrato de raloxifeno (HCl) tiene la fórmula empírica C 28 H 27 NO 4 SHCl, que corresponde a un peso molecular de 510,05. El raloxifeno HCl es un color blanquecino a sólido de color amarillo pálido que es muy poco soluble en agua. Evista se suministra en una forma de dosificación de comprimido para administración oral. Cada comprimido contiene 60 mg Evista de raloxifeno HCl, que es el equivalente molar de 55,71 mg de la base libre. Los ingredientes inactivos incluyen lactosa anhidra, cera de carnauba, crospovidona, FDC Blue No. 2 laca de aluminio, hipromelosa, lactosa monohidrato, estearato de magnesio, esmalte farmacéutico modificado, polietilenglicol, polisorbato 80, povidona, propilen glicol, y dióxido de titanio. Evista - Farmacología Clínica Mecanismo de acción El raloxifeno es un agonista / antagonista de estrógenos, comúnmente conocida como un modulador selectivo del receptor estrogénico (SERM). Las acciones biológicas de raloxifeno están mediados en gran parte a través de la unión a receptores de estrógeno. Esta unión provoca la activación de las vías estrogénicos en algunos tejidos (agonismo) y el bloqueo de las vías estrogénicas en otros (antagonismo). La acción agonista o antagonista de raloxifeno depende de la magnitud del reclutamiento de coactivadores y corepressors a los receptores de estrógeno (ER) promotores de genes diana. El raloxifeno parece actuar como un agonista de los estrógenos en el hueso. Se disminuye la resorción ósea y el recambio óseo, aumenta la densidad mineral ósea (DMO) y disminuye la incidencia de fracturas. Los datos preclínicos demuestran que el raloxifeno es un antagonista de los estrógenos en los tejidos uterino y mamario. Estos resultados son consistentes con los resultados en los ensayos clínicos que sugieren que Evista carece de efectos similares al estrógeno en el útero y el tejido mamario. farmacodinámica La disminución en los niveles de estrógeno después de la menopausia o la ooforectomía implique un aumento de la resorción ósea y la pérdida ósea acelerada. El hueso se pierde inicialmente rápidamente debido al aumento compensatorio en la formación ósea no es suficiente para compensar las pérdidas por resorción. Además de la pérdida de estrógeno, este desequilibrio entre la resorción y la formación puede ser debido a un deterioro relacionado con la edad de los osteoblastos o sus precursores. En algunas mujeres, estos cambios finalmente conducirá a una disminución de la masa ósea, osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas, especialmente de la columna vertebral, cadera y muñeca. Las fracturas vertebrales son el tipo más común de fractura por osteoporosis en mujeres posmenopáusicas. En los ensayos tanto en el tratamiento de la osteoporosis y de prevención, terapia Evista resultó en la supresión consistente, estadísticamente significativa de la resorción ósea y la formación ósea, tal como se refleja por los cambios en suero y orina marcadores de recambio óseo (fosfatasa alcalina por ejemplo específica de hueso, osteocalcina, y la degradación del colágeno productos). La supresión de los marcadores de recambio óseo fue evidente a los 3 meses y persistió a lo largo de los períodos de observación de 36 meses y 24 meses. En un 31 semanas, abierto, estudio cinético radiocalcio, 33 mujeres posmenopáusicas tempranas fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con una dosis diaria Evista 60 mg, el estrógeno cíclico / progestina (0,625 mg de estrógenos conjugados diariamente con 5 mg de acetato de medroxiprogesterona al día durante los primeros 2 semanas de cada mes [la terapia hormonal]), o ningún tratamiento. El tratamiento con la terapia Evista o de la hormona se asoció con una reducción de la resorción ósea y un cambio positivo en el equilibrio del calcio (-82 mg Ca / día y 60 mg Ca / día, respectivamente, para Evista y -162 mg Ca / día y 91 mg Ca / día, respectivamente, para la terapia hormonal). Había una pequeña disminución en el calcio sérico total, fosfato inorgánico, proteínas totales y albúmina, que eran generalmente de menor magnitud que las disminuciones observadas durante estrógeno o terapia hormonal. El recuento de plaquetas también se redujo ligeramente y no fue diferente de la terapia de estrógeno. farmacocinética La disposición de raloxifeno se ha evaluado en más de 3000 mujeres posmenopáusicas en tratamiento de la osteoporosis raloxifeno seleccionado y los ensayos clínicos de prevención, utilizando un enfoque de población. Los datos farmacocinéticos se obtuvieron también en estudios de farmacología convencionales en 292 mujeres posmenopáusicas. El raloxifeno presenta una alta variabilidad intra-sujeto (coeficiente de aproximadamente el 30% de variación) de la mayoría de los parámetros farmacocinéticos. La Tabla 3 resume los parámetros farmacocinéticos de raloxifeno. El raloxifeno absorción se absorbe rápidamente tras la administración oral. Aproximadamente el 60% de una dosis oral se absorbe, pero pre-sistémico glucuronoconjugación es extensa. La biodisponibilidad absoluta de raloxifeno es del 2%. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática como la biodisponibilidad dependen de la interconversión sistémica y del ciclo enterohepático de raloxifeno y sus metabolitos glucurónidos. La administración de HCl raloxifeno con una comida estandarizada, alta en grasas aumenta la absorción de raloxifeno (C max 28% y el AUC 16%), pero no conduce a cambios clínicamente significativos en la exposición sistémica. Evista puede administrarse independientemente de las comidas. Distribución Después de la administración oral de dosis individuales en el intervalo de 30 a 150 mg de raloxifeno HCl, el volumen aparente de distribución es de 2,348 L / kg y no se depende de la dosis. Raloxifeno y el monoglucurónido conjugados son altamente (95%) a las proteínas plasmáticas. El raloxifeno se une tanto a la albúmina y la glicoproteína 1-ácido, pero no a la globulina de unión de esteroides sexuales. - diglucuronide Metabolism. No hay otros metabolitos se han detectado, proporcionando una fuerte evidencia de que el raloxifeno no se metaboliza por las vías del citocromo P450. raloxifeno no conjugada comprende menos del 1% del material radiomarcado total en el plasma. Las porciones log-lineal terminales de las curvas de concentración de plasma para el raloxifeno y de los glucurónidos son generalmente paralelos. Esto es consistente con interconversión de raloxifeno y los metabolitos glucurónidos. Tras la administración intravenosa, el raloxifeno se elimina a una velocidad que se aproxima el flujo sanguíneo hepático. El aclaramiento oral aparente es de 44,1 L / kghr. El raloxifeno y sus conjugados glucurónidos se interconvertir por el metabolismo sistémico reversible y el ciclo enterohepático, prolongando de este modo su eliminación semivida plasmática de 27,7 horas después de la administración oral. Los resultados de una dosis oral única de raloxifeno predecir la farmacocinética de dosis múltiples. Después de la dosificación crónica, el despacho oscila entre 40 y 60 l / kghr. El aumento de dosis de raloxifeno HCl (que van de 30 a 150 mg) resultado en un poco menos de un aumento proporcional en el área bajo la curva de concentración de plasma tiempo (AUC). La excreción raloxifeno se excreta principalmente en las heces, y menos del 0,2% se excreta sin cambios en la orina. Menos de 6% de la dosis de raloxifeno se elimina en la orina como conjugados glucurónidos. Tabla 3: Resumen de los parámetros farmacocinéticos de raloxifeno en el posmenopáusica mujer sana un Abreviaturas: C max = concentración máxima de plasma, t 1/2 = vida media, AUC = área bajo la curva, CL = aclaramiento, V = volumen de distribución, F = biodisponibilidad, CV = coeficiente de variación. Pediátricos La farmacocinética de raloxifeno no ha sido evaluado en una población pediátrica [ver Uso en poblaciones específicas (8.4)]. Se detectaron geriátricos diferencias en la farmacocinética de raloxifeno con respecto a la edad (rango de 42 a 84 años) [ver Uso en poblaciones específicas (8.5)]. Género medida total de la exposición y el aclaramiento oral, normalizado para el peso corporal magra, no son significativamente diferentes entre los voluntarios masculinos y femeninos de la misma edad. Carrera sin embargo, la influencia de la raza no se puede determinar de manera concluyente. Insuficiencia renal) mayor en los pacientes con insuficiencia renal que los de voluntarios sanos. El raloxifeno se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave [véase Advertencias y precauciones (5.8) y Uso en poblaciones específicas (8.6)]. Insuficiencia hepática La disposición de raloxifeno se comparó en 9 pacientes con insuficiencia renal leve (Child-Pugh clase A) insuficiencia hepática (bilirrubina total de entre 0,6 a 2 mg / dl) a 8 sujetos con función hepática normal después de una sola dosis de 60 mg de raloxifeno HCl . El aclaramiento aparente de raloxifeno se redujo un 56% y la vida media del raloxifeno no fue alterada en pacientes con insuficiencia hepática leve. Las concentraciones plasmáticas del raloxifeno fueron aproximadamente 150% superiores a los de voluntarios sanos y se correlacionó con las concentraciones de bilirrubina total. La farmacocinética de raloxifeno no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. El raloxifeno se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática [ver Advertencias y precauciones (5.5) y Uso en poblaciones específicas (8.7)]. Colestiramina La colestiramina, una resina de intercambio aniónico, causa una reducción del 60% en la absorción y el ciclo enterohepático del raloxifeno después de una sola dosis. Aunque no se ha estudiado específicamente, se prevé que otras resinas de intercambio aniónico tendrían un efecto similar [ver Interacciones farmacológicas (7.1)]. Warfarin In vitro, el raloxifeno no interaccionan con la unión de la warfarina. La administración concomitante de Evista y warfarina, un derivado de la cumarina, se ha evaluado en un estudio de dosis única. En este estudio, el raloxifeno no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la warfarina. Sin embargo, se observó una disminución del 10% en el tiempo de protrombina en el estudio de dosis única. En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis, no se observaron efectos clínicamente relevantes de la warfarina coadministración de las concentraciones plasmáticas de raloxifeno [véase Interacciones farmacológicas (7.2)]. Otras drogas altamente unidos a proteínas En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis, hubo efectos clínicamente relevantes de la coadministración de otros fármacos alta afinidad por proteínas (por ejemplo gemfibrozilo) sobre las concentraciones plasmáticas de raloxifeno. In vitro, el raloxifeno no interaccionan con la unión de la fenitoína, el tamoxifeno, o warfarina (véase más arriba) [ver Interacciones farmacológicas (7.3)]. las concentraciones de ampicilina y amoxicilina máximas de raloxifeno y el alcance global de absorción se reducen un 28% y 14%, respectivamente, con la co-administración de ampicilina. Estas reducciones son consistentes con una disminución del ciclo enterohepático asociado con la reducción de los antibióticos de las bacterias entéricas. Sin embargo, la exposición sistémica y la tasa de eliminación del raloxifeno no fueron afectados. En el ensayo de tratamiento de la osteoporosis, la co-administración de amoxicilina tenía que no había diferencia en las concentraciones plasmáticas de raloxifeno [véase Interacciones farmacológicas (7.5)]. La administración concomitante de antiácidos de carbonato de calcio o antiácidos que contienen hidróxido de magnesio-aluminio y no afecta a la exposición sistémica de raloxifeno [véase Interacciones farmacológicas (7.5)]. Los corticosteroides La administración crónica de raloxifeno en mujeres posmenopáusicas no tiene ningún efecto sobre la farmacocinética de metilprednisolona, ​​administrada en una dosis única por vía oral [véase Interacciones farmacológicas (7.5)]. Digoxina El raloxifeno no tiene efecto sobre la farmacocinética de digoxina [véase Interacciones farmacológicas (7.5)]. La administración concomitante de ciclosporina de Evista con ciclosporina no se ha estudiado. Agentes hipolipemiantes La administración concomitante de Evista con agentes hipolipemiantes no se ha estudiado. Toxicología no clínica Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad Carcinogénesis En un estudio de carcinogenicidad de 21 meses en ratones, hubo un aumento en la incidencia de tumores de ovario en las hembras dadas 9 a la 242 mg / kg, lo que incluye los tumores benignos y malignos derivados de las células de la granulosa / y tumores benignos de origen de las células epiteliales. La exposición sistémica (AUC) de raloxifeno en este grupo fue de 0,3 a 34 veces mayor que en las mujeres posmenopáusicas administró una dosis de 60 mg. También hubo una mayor incidencia de tumores de células intersticiales del testículo y adenomas y adenocarcinomas prostáticos en ratones machos que recibieron 41 ó 210 mg / kg (4,7 ó 24 veces el AUC en humanos) y leiomioblastoma de próstata en ratones macho que recibieron 210 mg / kg. En un estudio de carcinogenicidad de 2 años en ratas, se observó un aumento en la incidencia de tumores ováricos derivados de células de la granulosa / en ratas hembras que recibieron 279 mg / kg (aproximadamente 400 veces el AUC en humanos). Los roedores hembra en estos estudios fueron tratados durante su vida reproductiva cuando sus ovarios eran funcionales y sensible a la estimulación hormonal. Mutagénesis El raloxifeno HCl no era genotóxico en cualquiera de los siguientes sistemas de prueba: el test de Ames para la mutagénesis bacteriana con y sin activación metabólica, el ensayo no programada la síntesis de ADN en hepatocitos de rata, el ensayo de linfoma de ratón para la mutación de células de mamíferos, el ensayo de aberraciones cromosómicas en chino células de ovario de hámster, el ensayo in vivo de intercambio de cromátidas hermanas en el hámster chino, y el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones. Deterioro de la fertilidad 0,02 veces la dosis humana basada en la superficie, mg / m 2), raloxifeno demorado e interrumpido la implantación del embrión, provocando una gestación prolongada y la reducción tamaño de la camada. Toxicología y / o farmacología animal de Estudios clínicos mujeres tratadas con placebo tenían un 0,27 mm de media de la disminución del valor inicial en el grosor endometrial más de 3 años, mientras que las mujeres tratadas con Evista tuvieron un aumento medio de 0,06 mm. esto se debió principalmente a una reducción del 80% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con placebo. Las mujeres no fueron re-aleatorizados; la asignación del tratamiento del ensayo de tratamiento de la osteoporosis se llevó adelante a este estudio. esto se debió principalmente a una reducción del 63% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con placebo. No hubo una reducción en la incidencia de cáncer de mama ER-negativo. esto se debió principalmente a una reducción del 65% en la incidencia de cáncer de mama invasivo ER-positivo en el grupo de Evista en comparación con placebo. Las mujeres no fueron re-aleatorizados; No hubo una reducción en el cáncer de mama invasivo ER-negativo. Evista no era superior a tamoxifeno en la reducción de la incidencia de cáncer de mama invasivo. Las tasas de incidencia observada de cáncer de mama invasivo fueron Evista 4.4 y 4.3 tamoxifeno por cada 1.000 mujeres por año. Un aumento del riesgo de muerte por accidente cerebrovascular después se observó el tratamiento con Evista: 59 (1,2%) mujeres Evista tratados murieron a causa de un derrame cerebral en comparación con 39 (0,8%) mujeres tratadas con placebo (2,2 frente a 1,5 por mujeres-año 1000; razón de riesgo 1,49; intervalo de confianza del 95%, 1,00 a 2,24; p = 0,0499). Cómo suministrado Están disponibles como sigue: Almacenamiento y manipulación Información para asesorar al paciente Todos los derechos reservados. está amamantando a un bebé. tienen problemas hepáticos o renales. colestiramina estrógenos ¿Cómo debo tomar Evista? Si olvida una dosis, tómela tan pronto como lo recuerde. Sin embargo, si es casi la hora para su próxima dosis, omita la dosis olvidada y tome solamente la próxima dosis regularmente programada. No tome dos dosis al mismo tiempo. Llame a su médico para consejo médico sobre efectos secundarios. Puede reportar efectos secundarios a la FDA al 1-800-FDA-1088. Los medicamentos se prescriben a veces para fines distintos a los que están incluidos en una guía de la medicación. Puede hacerles daño. Todos los derechos reservados.