Sulfato de glucosamina 66

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Efectos de la glucosamina, la condroitina, o placebo en pacientes con osteoartritis de cadera o de rodilla: la red metaanálisis Simon Wandel. investigador 1 2, Peter Juni. profesor y jefe de la división 1 2, Britta Tendal. investigador 3, Eveline Nüesch. investigador 1 2, Peter M Villiger. director 4, Nicky J Welton. Investigador Senior 5, Stephan Reichenbach. investigador de 1 4, Sven Trelle. investigador senior 1 2 1 Instituto de Medicina Social y Preventiva de la Universidad de Berna, Suiza 2 CTU Berna, Hospital de la Universidad de Berna, Suiza 3 Centro Nórdico Cochrane, Righospitalet, Copenhague, Dinamarca 4 Departamento de Reumatología, Inmunología Clínica y Alergología, Hospital de la Universidad de Berna, Suiza Unidad 5 Académica de la Atención Primaria de la Salud, Departamento de Medicina Basada en la Comunidad, Universidad de Bristol, Bristol, Reino Unido Correspondencia a: P Jüni, Instituto de Medicina Social y Preventiva de la Universidad de Berna, Suiza juni ispm. unibe. ch Accepted 5 de julio de 2010 Abstracto Objetivo: Determinar el efecto de la glucosamina, la condroitina, o las dos en combinación de dolor en las articulaciones y en la progresión radiológica de la enfermedad en la artrosis de cadera o rodilla. meta-análisis de diseño de red. Las comparaciones directas dentro de los ensayos se combinaron con evidencia indirecta de otros ensayos mediante el uso de un modelo Bayesiano que permitió la síntesis de múltiples puntos de tiempo. La intensidad del dolor principal medida de resultado. resultado secundario fue el cambio en la anchura mínima del espacio de la articulación. La diferencia mínima clínicamente importante entre los preparativos y el placebo se especificó previamente en el -0,9 cm en una escala analógica visual de 10 cm. Las fuentes de datos bases de datos electrónicas y actas de congresos desde el inicio hasta junio de 2009, de contacto de expertos, sitios web pertinentes. Los criterios de elegibilidad para la selección de los estudios a gran escala los ensayos controlados aleatorios en más de 200 pacientes con osteoartritis de la rodilla o la cadera que compararon la glucosamina, la condroitina, o su combinación con placebo o cabeza a cabeza. Resultados Se incluyeron 10 estudios clínicos en 3803 pacientes. En una escala analógica visual de 10 cm de la diferencia global en la intensidad del dolor en comparación con placebo fue -0.4 cm (95% intervalo de credibilidad -0,7 a -0,1 cm) para la glucosamina, -0.3 cm (-0,7 a 0,0 cm) para condroitina, y - 0,5 cm (-0,9 a 0,0 cm) para la combinación. Para ninguna de las estimaciones hicieron los intervalos de credibilidad 95% cruzan el límite de la diferencia mínima clínicamente importante. Industria ensayos independientes mostraron efectos más pequeños que los ensayos financiados comercialmente (p = 0,02 para la interacción). Las diferencias en los cambios en la anchura mínima del espacio articular estaban minuto, con un 95% intervalos de credibilidad superposición de cero. Conclusiones C ompared con el placebo, la glucosamina, condroitina, y su combinación no reducen el dolor articular o tener un impacto en el estrechamiento del espacio articular. Las autoridades de salud y de seguros médicos no deben cubrir los costos de estas preparaciones y nuevas recetas a los pacientes que no han recibido tratamiento debe ser desalentado. Introducción La osteoartritis de la cadera o de rodilla es una enfermedad crónica tratada en su mayoría con analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos-inflamatorios, pero estos medicamentos puede causar efectos adversos gastrointestinales y cardiovasculares graves, especialmente a largo plazo con uso.1 2 Enfermedad de agentes que no sólo reducen la modificación dolor en las articulaciones, sino también a retardar la progresión de la enfermedad sería deseable. En todo el mundo durante los últimos 10 años, los constituyentes del cartílago de condroitina y glucosamina han sido cada vez más recomendados en las guías, prescrito por los médicos generales y reumatólogos, y usado por los pacientes como medicamentos de venta libre para modificar el curso clínico y radiológico de la afección.3 Las ventas globales de suplementos de glucosamina alcanzaron casi $ 2 mil millones (1,3 mil millones £, € 0.8bn) en 2008, lo que representa un aumento de alrededor del 60% con respecto a 2003, con un crecimiento continuo previsto hasta el 2013 alcanzando $ 2.3bn.4 La administración oral de cartílago constituyentes en pacientes con osteoartritis se cree que compensar la pérdida de cartílago en las articulaciones afectadas aparente. La condroitina es un, formando gel macromolécula de polisacárido altamente hidrófilo. Sus propiedades de hidrocoloides transmiten mucha de la resistencia a la compresión del cartílago. La glucosamina es un amino azúcar que es un bloque de construcción para los glicosaminoglicanos que forman parte de la estructura del cartílago. condroitina ingerido y la glucosamina están ambos parcialmente absorbidos en el intestino, y se ha sugerido que algunos de la cantidad ingerida llega a la joints.5 6 7 Los resultados de los ensayos aleatorios sobre la eficacia de la condroitina y la glucosamina se conflicting.8 9 10 11 Los ensayos que han reportado grandes efectos sobre el dolor articular a menudo se ve obstaculizada por la mala calidad del estudio y pequeños tamaños de muestra, 9 10 11 12 mientras que los grandes ensayos metodológicamente sólidos a menudo se encuentran sólo una pequeña o ninguna effects.10 11 13 Bayesiano enfoques hacia la red metanálisis permiten un análisis unificado y coherente de los datos registrados en distintos tiempos de los ensayos aleatorios que comparan cualquiera de estas preparaciones con placebo o con la cabeza a head.14 15 16 Los enfoques que respeten plenamente la asignación al azar, dan cuenta de la correlación de múltiples observaciones dentro del mismo ensayo, y permiten la estimación de la eficacia relativa de las diferentes preparaciones y su combinación. Se realizó una revisión sistemática con metaanálisis de red que incluye datos de grandes ensayos aleatorios metodológicamente sólidos en varios momentos de seguimiento para determinar el efecto de estas preparaciones de dolor en las articulaciones y sobre la progresión radiológica de la enfermedad. métodos Busqueda de literatura Se realizaron búsquedas en el Cochrane Controlled Trials, MEDLINE, EMBASE y CINAHL (desde su inicio a junio de 2010), utilizando una combinación de palabras clave y palabras de texto relacionados con la osteoartritis; éstos se combinaron con los nombres genéricos y comerciales de las diversas preparaciones, además de un filtro validado para trials.17 clínico controlado también se recuperaron informes que citan los artículos pertinentes a través del Science Citation Index (1981-2008). Además, se realizaron búsquedas manuales en actas de congresos y libros de texto, se examinaron listas de referencias de los artículos obtenidos, y se contactó con expertos en el tema. selección de los estudios Se incluyeron ensayos aleatorios con un promedio de al menos 100 pacientes con osteoartritis de rodilla o cadera por ensayos arm.18 condroitín sulfato en comparación, el sulfato de glucosamina, hidrocloruro de glucosamina, o la combinación de cualquiera de los dos con placebo o cabeza a cabeza. Un tamaño de muestra de 2 x 100 pacientes producirá potencia más que 80% para detectar un pequeño tamaño del efecto de -0,40 a moderada en una de dos caras P = 0,05, que corresponde a una diferencia de 1 cm en una escala analógica visual de 10 cm entre el experimental y el control de la intervención. Dos de los cuatro revisores (BT, ES, SR, ST) evaluaron de forma independiente los informes de elegibilidad. Se excluyeron los brazos del ensayo con dosis sub-terapéutica (1500 mg / día de glucosamina, de conformidad con las dosis autorizadas en Europa). Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Medidas de resultado El resultado primario preespecificado era la intensidad del dolor absoluta informado en ninguno de nueve ventanas de tiempo organizados en incrementos de tres meses (hasta 3 meses, 6, 9, 12, 15, 18, 21 meses, y 22 meses o más). Si se informó de más de un punto en el tiempo en una ventana, se extrajeron los datos cercano en el tiempo más largo seguimiento que se incluyen en esa ventana; para la protección de la ventana de 22 meses o más, se extrajo el seguimiento cercano a los 24 meses. Cuando un artículo proporcionó datos en más de una escala de dolor, nos referimos a una jerarquía anteriormente descrito el resultado del dolor y se extrajeron el resultado de que era más alto en este list.9 dolor Global tenía prioridad sobre el dolor en el pie y en el dolor subescalas en la Western Ontario y McMaster Universidades (WOMAC) índice de artritis. Si un informe de ensayo proporcionó datos sobre ambos, por ejemplo, las puntuaciones de dolor globales y WOMAC de dolor subpuntajes-que registran únicamente los datos de las puntuaciones globales de dolor. Los resultados secundarios fueron los cambios en el espacio articular radiológico mínimo entre el inicio y el final del tratamiento, el número de individuos retirados o que abandonaron el estudio debido a un evento adverso, y el número de pacientes que experimentaron cualquier evento adverso. Evaluación de calidad Dos de los cuatro revisores evaluaron de forma independiente la ocultación de la asignación, el cegamiento y la adecuación de analyses.19 ocultamiento de la asignación se consideró adecuada si los investigadores responsables de la selección de los pacientes no sabían qué tratamiento antes de la asignación era el siguiente en la línea (al azar central, con el precinto , opacos, numerados secuencialmente sobres de asignación, paquetes de fármacos codificados, etc.). Ninguno de los procedimientos basados ​​en la generación de secuencias de asignación predecible, y los intentos potencialmente transparentes para ocultar la asignación, como sobres no opacos, se consideraron inadecuados. Se extrajo el número de pacientes asignados al azar inicialmente y el número de pacientes analizados por grupo en cada momento de distinguir entre los ensayos que habían incluido todos los pacientes asignados al azar en el análisis por intención de tratar (análisis) y los ensayos que no tenían. Finalmente, se determinó si los preparados experimentales se habían sometido a control en que la calidad es, si se ha utilizado ya sea una preparación formalmente aprobados o análisis de laboratorio farmacológico confirmó el contenido de la preparación. Los desacuerdos fueron resueltos por consenso. Recopilación de datos Dos de los cuatro revisores utilizaron un formulario estandarizado para extraer los datos duplicados en el estado de publicación, el diseño del ensayo, las características de los pacientes, los regímenes de tratamiento, modalidades de resultado, y la financiación. Los resultados de dolor, estrechamiento del espacio articular, y los eventos adversos fueron extraídos por un revisor (ST) y una verificación cruzada por otro (PJ). Cuando sea necesario, los medios y medidas de dispersión se aproximaron a partir de las cifras de los informes. análisis estadístico Se utilizó una extensión de los modelos jerárquicos bayesianos de varias variables aleatorias de efectos mixtos para múltiples comparaciones de tratamientos con distributions.20 antes mínimamente informativa 21 Se respeta en su totalidad la comparación de los tratamientos asignados al azar dentro de cada ensayo, mientras que la combinación de todas las comparaciones posibles entre tratamientos y da cuenta de múltiples comparaciones dentro de un juicio cuando hay más de dos arms.22 tratamiento Para el análisis de los tamaños del efecto de dolor, el modelo incluye efectos aleatorios en el nivel de las pruebas y los puntos de tiempo. Se representó la correlación de los datos de los resultados reportados en diferentes puntos de tiempo dentro de un juicio y permitió la estimación de la varianza de los efectos del tratamiento entre los ensayos (t 2). Los tamaños del efecto se calcularon dividiendo las diferencias en los valores medios entre los grupos de tratamiento en una ventana de tiempo por la mediana agruparon desviación estándar (SD) observado en todos los puntos de tiempo en un trial.23 Si no se proporcionaron desviaciones estándar, les calcula a partir de los errores estándar o los intervalos de confianza como se describe elsewhere.10 24 un tamaño del efecto de -0.20 unidades SD sugiere una superposición en las distribuciones de las puntuaciones de dolor informados en el grupo experimental con las puntuaciones de dolor en el grupo placebo en 85% y se puede considerar una pequeña diferencia entre experimental y de control group.9 23 un tamaño del efecto de -0.50 indica una superposición en alrededor del 67% y se puede considerar una diferencia moderada, mientras -0.80 sugiere una superposición en el 53% y se considera un gran difference.9 23 Para permitir una interpretación intuitiva de los efectos combinados, que soportamos los tamaños del efecto transformadas a las diferencias en una escala analógica visual de 10 cm sobre la base de una DE agrupada mediana de 2,5 cm que se encuentran en grandes ensayos de osteoartritis escala que evaluó el dolor en una escala analógica visual de 10 cm. 12 Se especificó previamente una diferencia mínima clínicamente importante de 0,37 unidades SD, lo que corresponde a 0,9 cm en una escala analógica visual de 10 cm. Esto se basa en la diferencia mínima clínicamente importante mediana encontrada en estudios recientes en pacientes con osteoarthritis.25 26 27 28 A medida que el análisis de los cambios de espacio articular radiológico mínimo no incluye múltiples puntos de tiempo, el modelo utilizado para este resultado incluye sólo una muestra aleatoria efectuar en el ámbito de los ensayos. Para lograr la comparabilidad de la magnitud de los efectos sobre el espacio articular y sobre el dolor y distinguir entre los efectos del tratamiento pequeños, moderados y grandes, expresamos las diferencias en el ancho del espacio articular como los tamaños del efecto, dividiendo las estimaciones agrupadas en milímetros por la mediana agruparon SD de 1,2 mm que se encuentran en los ensayos incluidos. Siempre que sea posible, se utilizaron los resultados de un análisis por intención de tratar incluyendo todos los pacientes12 aleatorio tamaños del efecto agrupado se estimaron a partir de la mediana de la distribución posterior. Un tamaño del efecto negativo indica un beneficio de la intervención experimental. Correspondientes al 95% intervalos de credibilidad, estimados de los 2,5º y percentiles del 97,5 distribution.15 posterior En presencia de distribuciones previas informativas mínimamente, intervalos de credibilidad pueden ser interpretados de una manera similar a los intervalos de confianza convencionales. Para determinar si la variación de los efectos del tratamiento con el tiempo fue más allá de lo que cabría esperar por azar, se calculó un valor de p para la heterogeneidad entre los puntos de tiempo de seguimiento up.29 El valor de p fue derivado de la proporción de observaciones de la parte posterior la distribución de la variación observada en todos los puntos de tiempo dentro de los ensayos de menos de o igual a la varianza dentro de los ensayos encuentra típicamente en los ensayos de osteoartritis grandes (0,01 para una escala de tamaño del efecto, 0,0625 por unos 10 cm escala analógica visual). Para explorar las posibles tendencias en el tiempo, incluimos un término lineal para el tiempo como una covariable en los análisis. A continuación, incluimos características de los ensayos como covariables en la red metanálisis para estimar los efectos del acuerdo con el ocultamiento de la asignación; El análisis por intención de tratar; alta calidad metodológica definida como la ocultación adecuada de la asignación, el cegamiento adecuado de los pacientes, y la presencia de una intención de tratar el análisis; fuente de financiación (industrial independiente v otros); Tipo de glucosamina utilizado (sulfato v clorhidratos); control de calidad de las preparaciones; y el tipo de afectado (v rodilla cadera) conjunta. Los valores de p para la interacción entre las características del ensayo y el efecto del tratamiento se derivaron de la distribución posterior de covariables y pueden interpretarse de la misma manera que un valor de p tradicional para interaction.30 La heterogeneidad entre los ensayos se estima a partir de la varianza media entre los ensayos (τ²) observada en la distribución posterior con las siguientes distribuciones previas: una distribución gamma para la heterogeneidad entre los ensayos (1 / τ² ~ gamma (0.001,0.001) I (0,2000)) , y una distribución uniforme de la heterogeneidad entre los puntos de tiempo (τ ~ unif (0,50)). En un análisis de sensibilidad que también se utiliza un uniforme antes de la heterogeneidad entre los ensayos. La consistencia de la red se determinó mediante el uso de factores de inconsistencia: la diferencia estimada entre el tamaño del efecto de las comparaciones directas dentro de los ensayos aleatorios y el tamaño del efecto de las comparaciones indirectas entre los ensayos aleatorios con una intervención en la estimación de la variación de common.31 y consistencia se basan en las transformaciones corresponden a las diferencias en una escala analógica visual de 10 cm. Bondad de fi cio se evaluó con parcelas Q-Q. Por último, se realizó un metanálisis de pares con efectos aleatorios en el nivel de las pruebas y los puntos de tiempo, así como una red más simple meta-análisis que incluye sólo un efecto del tratamiento por ensayo (intensidad del dolor absoluta en el seguimiento más largo disponible). La convergencia de las cadenas de Markov se considerará que se ha logrado si parcelas de las estadísticas Gelman-Rubin indicaron que los anchos de pistas de carreras individuales agrupados y se estabilizó en torno del mismo valor y su proporción en torno one.32 En consecuencia, todos los análisis se basan en 150 000 iteraciones, de los cuales los primeros 50 000 fueron descartados como período de ablande. Se utilizó Stata (Stata Statistical Software: liberar 10; StataCorp LP de 2005, College Station, TX) y WinBUGS (versión 1.4; Unidad de Bioestadística MRC 2007, Cambridge, Reino Unido) para todos los análisis. resultados De 58 informes potencialmente elegibles, 12 informes que describen 10 ensayos cumplieron los criterios de inclusión y fueron incluidos en el meta-red analysis.13 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Todos los ensayos se publicaron como artículos de revistas completos. Para un ensayo de dos publicaciones fueron included13 42; por otro trial43 se proporcionaron datos adicionales en un response.40 rápida electrónica características del estudio Los 10 ensayos incluidos se habían asignado al azar un total de 3803 pacientes con cualquiera de las intervenciones experimentales o placebo. La figura 1 muestra la red de las intervenciones ⇓. Cinco ensayos (1104 pacientes asignados al azar) el sulfato de glucosamina en comparación con el placebo.33 34 35 39 41 En otro ensayo controlado con placebo (205 pacientes), los investigadores se vieron obligados a cambiar de sulfato de glucosamina para el hidrocloruro de glucosamina después de 80% de los pacientes habían sido tratados con sulfato de glucosamina porque el fabricante de sulfato de glucosamina se negó a suministrar a juego placebos.36 Tres ensayos (1229 pacientes) condroitín sulfato en comparación con el placebo, 37 38 43 y uno de los ensayos (1265 pacientes) de clorhidrato de glucosamina en comparación, sulfato de condroitina, y su combinación con el placebo. 13 Tablas 1 y 2 muestran las características de los ensayos ⇓ ⇓. Características de los ensayos aleatorios identificados de glucosamina o condroitina para la osteoartritis de cadera o de rodilla Efectos sobre el dolor en las articulaciones Todos los ensayos contribuyeron a la red meta-análisis de los resultados relacionados con el dolor (véase el apéndice 1 en la BMJ). La Figura 2 presenta ⇓ agruparon las estimaciones a través de diferentes puntos de tiempo. La variación entre los puntos de tiempo no fue más allá de lo que cabría esperar por azar (τ 2 = 0,04 para la variación entre los puntos de tiempo en una escala analógica visual de 10 cm, P = 0,93 para la interacción entre el efecto del tratamiento y el tiempo). La diferencia global en la intensidad del dolor en comparación con placebo sobre la base de un resumen de todos los puntos de tiempo fue -0.4 cm (95% intervalo de credibilidad -0.7 -0.1 a la cm) en una escala analógica visual de 10 cm para la glucosamina, -0.3 cm (-0.7 a 0.0 cm) para condroitina, y -0.5 cm (-0,9 a 0,0 cm) para la combinación de glucosamina y condroitina. los tamaños del efecto correspondientes fueron de -0,17 (-0,28 a -0,05) para la glucosamina, -0.13 (-0.27 a la 0,00) para condroitina y -0.19 (-0.37 a la 0,00) para la combinación. La heterogeneidad entre los ensayos fue baja (τ 2 = 0,04 para la heterogeneidad entre los ensayos en un 10 cm escala analógica visual), no hubo evidencia de inconsistencia (inconsistencia factor de 0,2 cm, -0.7 a 1.1, P = 0,63), y la bondad de ajuste del modelo a los datos fue excelente (datos disponibles bajo petición). Los resultados de la red primaria meta-análisis fueron concordantes con un modelo que incluye un término lineal para el tiempo, los meta-análisis convencionales de las comparaciones directas, una red meta-análisis, que incluye sólo un punto de tiempo de la intensidad del dolor al final del seguimiento y un análisis con una distribución previa diferente para la heterogeneidad entre los ensayos (véase el apéndice 2 en BMJ). Figura 2 Las diferencias en la intensidad del dolor medido en la escala analógica visual (VAS) entre las intervenciones experimentales y el placebo en el tiempo. El sombreado representa el área de la equivalencia clínica. Los valores negativos indican beneficio de las intervenciones experimentales en comparación con el placebo La Figura 3 muestra los resultados de análisis estratificados ⇓. Las estimaciones que comparan los suplementos con un placebo dependían en cierta medida de la calidad de los ensayos, la presencia o ausencia de medidas de control de calidad para las preparaciones, el tipo de junta estudio, y el tipo de sal de glucosamina utilizado, pero las pruebas para la interacción fueron todos negativos para estos variables (P≥0.20 para la interacción). Las diferencias estimadas entre los suplementos y el placebo, sin embargo, eran, en promedio, 0,5 cm (0,1 a 0,9 cm) menos pronunciados en los ensayos independientes de la industria en comparación con los ensayos financiados por la industria (p = 0,02 para la interacción). La figura 3 estratificado análisis de las diferencias (95% intervalo de confianza) en 10 cm escala analógica visual (VAS) en la intensidad del dolor entre las intervenciones experimentales y de placebo. El sombreado representa el área de la equivalencia clínica. Los valores negativos indican beneficio de las intervenciones experimentales en comparación con el placebo Efectos sobre el espacio articular radiológico Seis ensayos informaron cambios en el ancho de space.34 conjunta 35 37 41 42 43 La red de meta-análisis de las diferencias en los cambios en el espacio articular estrechamiento mínimo al final del período de tratamiento mostraron efectos minuto para todas las preparaciones en comparación con el placebo. La diferencia fue -0,2 mm (-0,3 a 0,0 mm) en favor de la glucosamina, -0,1 mm (-0,3 a 0,1 mm) a favor de condroitina y 0,0 mm (-0,2 a 0,2 mm) para la combinación, que correspondía a tamaños del efecto de -0.16 (-0.25 a la 0.0), -0.08 (-0.25 a la 0,08) y 0,00 (-0,16 a la 0.16). La heterogeneidad entre los ensayos fue baja (τ 2 = 0,02), que no había evidencia de inconsistencia (inconsistencia factor de -0.1 mm, -0.6 a 0,4 mm; p = 0,54), y la bondad de ajuste del modelo a los datos fue excelente. La seguridad Cinco ensayos informaron sobre eventos adversos, 33 34 35 38 41 10 todos informaron los retiros o abandonos debido a eventos adversos, y tres informaron adversos graves events.33 38 41 Los odds ratio de eventos adversos en comparación con el placebo fueron de 0,94 (0,59 a la 1,47 ) para la glucosamina y 0,99 (0,49 a la 2,00) para condroitina; estaban disponibles en los eventos adversos en general para la combinación de datos. Las razones de probabilidad de retiros o abandonos debido a eventos adversos fueron 0,99 (0,61 a 1,50) para la glucosamina, 0,92 (0,56 a la 1,51) para condroitina, y 0,90 (0,43 a la 1,85) para la combinación. La heterogeneidad entre los ensayos fue baja para ambos resultados, con τ 2 de 0,02 y 0,03, respectivamente. Podríamos estimar inconsistencia sólo para los abandonos debido a eventos adversos, con alguna evidencia de inconsistencia (razón de riesgo relativo 0,54, 0,19 a la 1,46, P = 0,22 para la inconsistencia). Discusión las principales observaciones Nuestra red de meta-análisis de los 10 grandes ensayos aleatorios de pacientes ciegos disponibles en 3803 pacientes con osteoartritis de rodilla o cadera no mostró un efecto clínicamente relevante de condroitina, glucosamina, o su combinación sobre el dolor articular percibido. A pesar de poder estadístico abundante, ninguna de las estimaciones combinadas cruzó el límite pre-especificada de una diferencia mínima clínicamente importante de -0.9 cm en una escala analógica visual de 10 cm en cualquiera de los puntos de tiempo registradas. En algunos momentos de la hora del intervalo de credibilidad del 95% cruzó este límite (véase la Figura 3), lo que podría significar que no podemos excluir un efecto relevante en tales puntos de tiempo. Las estimaciones globales, que combinan efectos en diferentes puntos de tiempo, se precisa, sin embargo, y el extremo inferior de sus intervalos de credibilidad no cruzan el límite pre-especificado. Estas estimaciones se deben considerar más válida en vista de la prueba negativa de la interacción de los efectos del tratamiento por el tiempo (p = 0,93), lo que indica que la variación observada en diferentes puntos de tiempo no es más allá de lo que cabría esperar por azar. El límite superior del intervalo de credibilidad del 95% de la estimación combinada global de glucosamina versus placebo y condroitín versus placebo no se superponen la línea de ningún efecto, lo que sugiere que un valor de p tradicional para esta comparación sería significativo en el nivel convencional del 5% . La significación estadística no debe, sin embargo, confundirse con relevancia clínica. Con las diferencias observadas en la intensidad del dolor de 0,3 a 0,5 cm entre los suplementos y placebo en una escala analógica visual de 10 cm, el rango y la distribución de las puntuaciones de dolor en pacientes que reciben suplementos y placebo son casi idénticas, 9 23 y sería imposible, basado en la intensidad del dolor existente al final de un ensayo, para determinar si un paciente fue asignado a un suplemento o el placebo. En los análisis estratificados, se encontró que las estimaciones que comparan los suplementos con un placebo dependían en cierta medida de la calidad de los ensayos, la presencia o ausencia de medidas de control de calidad para las preparaciones, estudió la articulación, y el tipo de sal de glucosamina utilizado, pero las pruebas para la interacción fueron negativos para estas variables (P≥0.20 para la interacción). En promedio, las diferencias estimadas entre suplementos y placebo fueron 0,5 cm menos pronunciado en los ensayos independientes de la industria en comparación con los ensayos patrocinados por la industria, y estima que los efectos del tratamiento en ensayos independientes de la industria eran minutos a cero y de ninguna manera clínicamente relevantes (véase la figura 2). Los efectos sobre la anchura mínima del espacio de la articulación eran pequeñas, de nuevo clínicamente irrelevantes, y con intervalos de credibilidad superposición de la línea de ningún efecto no significativo en el nivel α convencional del 5%. Fortalezas y debilidades Nuestra red de meta-análisis integrado pruebas de comparaciones directas e indirectas, conservando íntegramente la asignación al azar. Que nos permitió analizar simultáneamente los tamaños del efecto reportados en diferentes períodos de seguimiento en un solo modelo y estimar el efecto total de los preparados independientemente de la duración del seguimiento en el pleno que representa la variación de potencial entre los puntos de tiempo y de la correlación de estimaciones dentro de un ensayo. En consecuencia, las estimaciones en nuestro análisis fueron más precisos que los meta-análisis por pares o la red metanálisis sólo con la intensidad del dolor al final del seguimiento (véase el apéndice 2 en BMJ). Se realizó una amplia búsqueda bibliográfica, 44 que hace que sea poco probable que hayamos dejado escapar ningún ensayo relevante. Selección de ensayos y extracción de datos, incluida la evaluación de la calidad fueron realizadas de forma independiente por dos autores de minimizar el sesgo y la transcripción errors.45 Los componentes utilizados para la evaluación de la calidad son validados y al parecer, relacionados con bias.12 19 46 En línea con los criterios de inclusión especificados previamente, los ensayos de nuestra red eran grandes y de calidad metodológica satisfactoria. Al igual que con los meta-análisis convencionales, algunos sostienen que no hemos comparado con su semejante. Nuestro modelo, sin embargo, se basa en los efectos relativos del tratamiento (diferencias entre los grupos expresa como efecto sizes23), y las variaciones en las características de los pacientes entre los ensayos están plenamente en cuenta en el análisis mediante el mantenimiento de las comparaciones aleatorias dentro de cada ensayo. Red metanálisis hace suposiciones similares a meta-análisis estándar de comparaciones directas dentro de los ensayos, sino que requiere que estas suposiciones son sobre todo el conjunto de ensayos en la red, es decir, para las comparaciones indirectas también. Además, nuestro modelo asume que los efectos relativos del tratamiento que compararon dos intervenciones en diferentes ensayos son de la misma distribución común. Cuanto menor sea la heterogeneidad entre los ensayos, y cuanto menor sea la inconsistencia entre las comparaciones aleatorias directas y comparaciones indirectas, más probable es que estos supuestos sostienen. La heterogeneidad entre los ensayos en nuestro análisis estaba cerca de cero y el intervalo de credibilidad superior para la estimación τ 2 fue de 0,24 en una escala analógica visual de 10 cm (la τ máximo de la distribución subyacente de los efectos del tratamiento compatible con el intervalo de credibilidad sería 0,5 cm) . Además, se investigó posibles fuentes de variación en la red mediante la inclusión de características de los ensayos como covariables en el análisis del resultado primario. Tomados en conjunto, los resultados de estos análisis hacen probable que los efectos del tratamiento en relación originan a partir de una distribución común y confirman una de nuestras suposiciones clave. Al igual que con la heterogeneidad entre los ensayos, la incoherencia entre las comparaciones directas e indirectas también era cercano a cero (factor de incompatibilidad 0,2 cm). Aunque no podemos descartar inconsistencia clínicamente relevante (el intervalo de credibilidad superior para el factor de incompatibilidad cruzado el umbral especificado previamente para un efecto clínicamente relevante en el 0,9 cm), no tenemos ninguna indicación de que las características clínicas de los pacientes incluidos u otras características de los ensayos confunden la indirecta comparaciones. El uso de diferentes instrumentos para medir el dolor en las articulaciones hizo necesario para calcular los tamaños del efecto como una medida común de la eficacia para asegurar la comparabilidad entre los resultados evaluados con diferentes instrumentos. correlación o las diferencias en la capacidad de respuesta de los diferentes instrumentos pobres podrían ser una amenaza potencial para la validez de results.47 Las escalas utilizadas en los ensayos de componentes de nuestra red (10 cm escala analógica visual y WOMAC subescalas de dolor), sin embargo, fueron altamente correlacionados y tienen responsiveness.48 comparables Relación con otros estudios Varias revisiones sistemáticas y meta-análisis sobre la glucosamina y condroitina han sido published.8 10 11 49 50 51 52 Los tres más recientes fueron por Vlad et al11 en glucosamina, Reichenbach et al10 de condroitina, y Lee et al52 en los resultados radiográficos de ambos preparativos. Vlad y sus colegas analizaron 15 ensayos que compararon la glucosamina con placebo.11 Encontraron un tamaño del efecto combinado de -0.35 (intervalo de confianza del 95% -0,56 a -0,14) a favor de la glucosamina, pero no hubo heterogeneidad significativa. Los ensayos con ocultación adecuada de la asignación, ensayos independientes de la industria, y los ensayos que evaluaron el clorhidrato de glucosamina mostraron efectos beneficiosos y menos heterogeneidad entre los ensayos menos pronunciada que en el resto. Los autores concluyeron que el clorhidrato de glucosamina es ineficaz, pero no pudo excluir la posibilidad de un efecto clínicamente relevante de sulfato de glucosamina. Reichenbach y sus colegas encontraron una gran heterogeneidad entre los 20 ensayos de condroitina, lo que podría explicarse por la falta de ocultación de la asignación, el incumplimiento de una intención de tratar el análisis, y la pequeña muestra sizes.10 El tamaño del efecto combinado inicial de -0.75 (-0.99 a -0.50) a favor de sulfato de condroitina disminuido a cero cuando el análisis se restringió a los ensayos metodológicamente sólidos de tamaño de muestra adecuado. Ambos grupos habían analizado un único punto de tiempo por ensayo, que fue criticised.40 Lee y sus colegas incluyeron seis ensayos que evalúan los efectos de condroitina o glucosamina en el estrechamiento del espacio articular (cuatro fueron incluidos en nuestro análisis y nos excluyeron dos debido al tamaño pequeño de la muestra ) .52 encontraron significativa de pequeños a moderados efectos protectores. Ellos no tenían, sin embargo, incluyen el andar trial.42 Se incluyeron pacientes metodológicamente superiores ensayos a gran escala cegado en más de 200 pacientes en nuestra red de meta-análisis y se utilizó un modelo estadístico que permite el análisis simultáneo y un resumen de los efectos del tratamiento observado en múltiples puntos de tiempo. Abordar las preocupaciones anteriores sobre la dependencia temporal de los efectos, 40 de control de la calidad de las preparaciones, 53 y diferencias entre diferentes formulaciones de glucosamina, 11 llegamos a la conclusión de que no hay evidencia de efectos dependientes del tiempo, que la falta de un efecto clínicamente relevante de estas preparaciones no es relacionado con la falta de control de calidad, y que la falta de un efecto clínicamente relevante también es evidente para el sulfato de glucosamina. Con el resumen de múltiples puntos de tiempo y la combinación de comparaciones directas dentro de los ensayos entre los preparados con evidencia indirecta de otros ensayos, estas conclusiones se basan en pruebas considerablemente más alta calidad de los análisis anteriores restringidas de los ensayos considerados menos sesgada por Vlad y otros y Reichenbach et al10 11 Trascendencia conclusiones